O fentanil foi sintetizado pela primeira vez por Paul Janssen em 1959.

Na década de 1960, e devido ao seu uso generalizado, este foi introduzido no mercado sob a forma de anestésico intravenoso com o nome comercial de Sublimaze. Este anestésico intravenoso foi desenvolvido a partir do citrato de fentanil (o qual apresenta uma maior hidrofilia).

Depois disso, muitos outros análogos do fentanil foram desenvolvidos e introduzidos na prática médica, incluindo sufentanil, alfentanil, remifentanil e lofentanil.

Em meados da década de 1990, o fentanil foi introduzido pela primeira vez para uso paliativo generalizado com a introdução clínica do Duragesic (o qual apresentava um tempo de semi-vida no organismo de 48 a 72h), seguido da introdução das primeiras formulações orais com acção rápida para uso pessoal. Através do método de sistemas transdérmicos, a partir de 2012 o fentanil foi o opióide sintético mais utilizado na prática clínica.
Actualmente encontra-se em desenvolvimento uma formulação oral, sob a forma de spray sublingual, com o intuito de ser utilizado em doentes oncológicos.